Les offres d'emplois 20151 à 20160 :

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 Référence : 20156
(09-04-2019)  

Comptable (Comptabilité Client) H/F :

Nous recherchons un(e) Comptable qui prendra en charge la comptabilité Client. Le poste est basé au siège à Antony (92).

Mission :
- Comptabilité Clients
- Comptabilité générale
- SAP

Activités :
- Encaissements, passation des écritures, lettrages et suivi des comptes, relances, litiges, recouvrement
- Biens et services (y compris notes de frais) : imputation (comptabilité générale et analytique, centre de coût et type de frais) paiement, lettrage et suivi des comptes
- Fournisseurs Groupe : réconciliation Inter Compagnies, Netting (paiement par cash-pooling) suivi des comptes
- Banques : écritures de comptabilité générale, suivi de la trésorerie, rapprochements
- Chargement des prix de ventes clients et d'achats et mise à jour régulière des conditions clients
- Toutes actions liées à sa fonction qui peuvent lui être soumises par sa hiérarchie

Profil :
Formation / Expérience : Diplôme universitaire ou secondaire avec Gestion d'Entreprise, Finance et bonne expérience en PME à minimum de 2 ans

Compétences techniques :
- Connaissances informatiques : office pack en particulier : Excel + SAP indispensable
- Connaissance des normes IFRS
- Maitrise de l'Anglais (lu, écrit) au niveau langage opérationnel

Compétences comportementales :
- Organisation, méthodes
- Sens du travail en équipe à 4

Rémunération :
- salaire fixe (selon profil)
- Mutuelle, Prévoyance, Tickets Restaurants, CE…

Merci d'adresser vos CV et Lettre de Motivation à :
charlene.sert@diasorin.it


sous la référence "www.123bio.eu"


Ingénieur Commercial - Nord-Ouest H/F :

Dans le cadre de son développement économique, DiaSorin France recrute un(e) Responsable Commercial(e) des Ventes sur du secteur "Nord-Ouest".

Missions :
- Promouvoir et vendre l'ensemble de la gamme DiaSorin auprès des laboratoires privés et publics
- Anticiper, préparer et répondre aux appels d'offres
- Assurer la satisfaction client

Activités :
- Promouvoir et vendre l'ensemble de la gamme DiaSorin
      - Chimiluminescence sur le Liaison, le Liaison XL, le Liaision XL LAS,
      - Biologie Moléculaire Liaison MDx
      - Microplaques
- Gérer et développer le portefeuille client selon la politique commercial définit
- Prendre en charge les comptes stratégiques locaux
- Transmettre une offre de prix et contrat de réactifs en lien avec la stratégie de développement
- Anticiper, préparer et répondre aux appels d'offres
- Maintenir à jour quotidiennement le CRM en complétant les rapports de visites et en suivant les risques et opportunités
- Assurer un suivi régulier des clients au coût par patient et les inventorier trimestriellement
- Assurer une satisfaction et un support aux clients : pour les systèmes et réactifs en collaboration avec les équipes internes
- S'assurer que le DSO (Day Sales Outsending) client reste dans l'objectif fixé
- Toutes actions liées à sa fonction qui peuvent lui être soumises par sa hiérarchie

Le candidat sera basé sur le secteur et travaillera en relation étroite avec l'équipe locale (Ingénieurs d'applications et Service)

Formation / Expérience :
- Formation scientifique (Biologie) impérative

Compétences techniques :
- Domaines concernés : sérologie, hormonologie…
- Marché Immuno-Analyses, Biochimie, Biologie moléculaire
- Technique de vente et de négociations
- Maitrise des enjeux et de l'écosystème du client
- Vente par réseau (social selling)

Compétences comportementales :
- Appétence pour la vente
- Empathie
- Disponibilité
- Sens de l'organisation
- Aptitude à la communication et au travail en équipe

Package de rémunération : Fixe (selon profil) + Variable + Véhicule de fonction + autre matériel

Merci d'adresser vos CV et Lettre de Motivation à :
charlene.sert@diasorin.it


sous la référence "www.123bio.eu"


Ingénieur Technique - CDI Paris/Région Parisienne H/F :
(Département Province limitrophe 76, 60)

Nous recherchons un Ingénieur Technique sur le secteur Paris Région Parisienne (Département province limitrophe proche 76, 60). Idéalement : localisation au de Nord de la Région Parisienne

Missions
- Assister les clients au niveau technique
- Promouvoir l'image de la Société auprès des clients en coopération avec les services applicatifs, commerciaux et marketing
- Appliquer les procédures groupes et internes en collaboration avec les autres services

Tâches principales
- Visite de pré-installation puis installation, connexion des instruments
- Maintenances préventives et curatives des instruments
- Suivi du parc machine et mise à jour des instruments
- Dépannage de premier niveau sur les produits
- Désinstallation des instruments
- Gestion des tâches administratives dans le respect des procédures et des normes réglementaires (formulaires à remettre au client, en interne et gestion des pièces détachées)
- Promouvoir la vente de contrats de Service

Savoir-faire et savoir être

- Compétence technique des systèmes médicaux : fluidique, automatique, électronique…
- Connaissance de l'anglais (lu, écrit), et parlé dans l'utilisation des termes techniques
- Connaissance des machines concernées (Hard & Soft)
- Capacité de travail dans l'urgence et sous pression des clients
- Sens du travail en équipe : capacité à gérer des relations avec les membres de l'équipe de service, avec les équipes en interne (Call center, Référent Technique, Ingénieur d'application…), avec des équipes extérieures (Fournisseurs et prestataires)

Profil scientifique avec une appétence pour le support client, Idéalement basé dans le nord de la région parisienne Package de rémunération : Fixe (selon profil et expérience) + Variable + Véhicule de fonction + autre matériel

Merci d'adresser vos CV et Lettre de Motivation à :
charlene.sert@diasorin.it


sous la référence "www.123bio.eu/Ingénieur Technique - CDI Paris/Région Parisienne"


Annonce - IAP Ile de France H/F :

DiaSorin France,
entreprise de moyenne taille sur le marché du Diagnostic, qui rivalise avec les plus grands noms de l'industrie pharmaceutique. DiaSorin puise sa force dans sa réactivité à satisfaire son client et technicité de ces équipes : ventes, marketing, technique et applicative.

Aujourd'hui, DiaSorin recrute un Ingénieurs d'Applications sur la région : Ile de France.

Mission :
Avant-vente

- Etudier les flux
- Organiser des démonstrations chez nos clients pour promouvoir le savoir-faire DiaSorin
- Contribuer aux réponses d'Appels d'offres ou Offres Commerciales "classique"

Installations
- Former les techniciens "clients" à l'utilisation de nos automates
- Valider les méthodes d'utilisation de l'automate
- Aider et apporter un support à l'accréditation des structures clientes

Post-installations
- Suivre régulièrement les clients afin d'assurer leur satisfaction
- Vérifier la bonne exécution des contrats
- Participer à la récupération de paramétrer de la concurrence à notre profit " Method Penetration"

Gestion de clientèle
- Identifier les solutions à mettre en œuvre pour résoudre tout problème impliquant les autres départements de la société (Marketing, Suivi clinique Support Système Client Service Client etc.)
- Gérer les réclamations clients liées aux Produits dit "TroubleShooting"

Le Secteur : basé sur Zone

Formation / Expérience :
- Formation scientifique (Biologie) impérative

Compétences techniques :
- Domaines concernés : sérologie, hormonologie…
- Marché Immuno-Analyses, Biochimie, Biologie moléculaire

Compétences comportementales :
- Appétence pour la satisfaction client et recherche d'une solution adaptée
- Empathie
- Disponibilité
- Sens de l'organisation
- Aptitude à la communication et au travail en équipe

Package de rémunération : Fixe (selon profil) + Variable + Véhicule de fonction + autre matériel

Merci d'adresser vos CV et Lettre de Motivation à :
charlene.sert@diasorin.it


sous la référence "www.123bio.eu/IAP Ile de France"


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 Référence : 20155
(09-04-2019)  

INGENIEUR COMMERCIAL (H/F) :
V.I.E de 12 mois (date à définir avec le candidat)
ALLEMAGNE (Munich)
Société des systèmes biologiques (Biotem)

REMUNERATION MENSUELLE : 1940€/mensuel (indemnité non contractuelle fixée par décret et arrêté, dont le montant peut varier notamment en fonction de l’évolution du barème de référence, de la localisation de la mission et des cas d’abattements prévus par les textes)

POSTE ET MISSIONS :
- Développer la présence de BIOTEM en Allemagne.
- Générer des prospects, des nouveaux clients et les fidéliser.
- Rencontrer les acteurs du marché des anticorps et proposer de nouvelles prestations tout en maintenant et en exploitant le réseau actuel.
- Planifier des rendez-vous et préparer les présentations/discussions.
- Travailler en partenariat avec l'équipe commercial française.
- Participer à des évènements et conférences.
- (Liste non-exhaustive)

PROFIL :
- Le candidat devra justifier d'un Bac +5 minimum dans le domaine de la biologie ainsi que d'une double compétence en commerce (expérience profession ou diplôme d'Etat).
- Son goût du challenge et son potentiel commercial ont été reconnus. Le poste demande un dynamisme certain, de l'organisation et de la rigueur ainsi que le sens du contact et de la communication.
- La maîtrise de l'allemand est requise ainsi qu'une bonne connaissance des outils informatiques.
- Au préalable du départ en Allemagne, une formation lui sera dispensée au sein de nos locaux.

Contact :
Merci d'adresser votre candidature (CV + lettre de motivation) uniquement par email à :
recrutement@biotem.fr


sous la référence "www.123bio.eu/VIE"


Business Developer H/F :

BIOTEM,
société leader en Europe pour les services en immunotechnologies (développement à façon immuno-essais et d’anticorps à visées R&D, diagnostique et thérapeutique) recherche un : Business Developer h/f

En collaboration avec l’équipe commerciale, vous serez en charge de promouvoir les services et produits de la société auprès d’une clientèle scientifique et de convaincre des prospects à contracter avec BIOTEM. Elément pro-actif de la dynamique commerciale, votre zone d’action est française, européenne et internationale. Vous aurez un rôle majeur dans le développement et l’accroissement de la clientèle de BIOTEM.

A ce titre :
- Vous identifiez et qualifiez les établissements et les acteurs (décideurs, influenceurs, etc.) des secteurs privé et public potentiellement intéressés par les services et produits de BIOTEM ;
- Vous prenez contact et proposez ces services et produits aux acteurs ainsi ciblés (emailing, phoning, etc.) ;
- Vous rédigez et améliorez les messages de prise de contact (objets, phrases d’accroche, corps de texte, etc.) adaptés à l’offre BIOTEM et les éléments de relance, tant à l’écrit qu’à l’oral ;
- Vous vous assurez du renouvellement et de la pérennisation du portefeuille clientèle de BIOTEM ;
- Vous ouvrez l’accès à de nouveaux marchés et zones commerciales ;
- Vous projetez dans votre communication avec les prospects et clients la qualité et le haut niveau scientifique de BIOTEM ; - Vous êtes force de propositions nouvelles et originales ;
- Liste non-exhaustive.

Profil :
- Bac + 5 minimum, vous avez une formation scientifique en Biologie. Vous êtes titulaire d’une double compétence commerciale et/ou avez une expérience à un poste similaire.
- Votre goût du challenge et votre potentiel commercial ont été reconnus.
- Vous êtes dynamique, organisé et rigoureux; vous disposez également d’une forte capacité de résilience.
- Vous avez un sens développé, le goût du contact et d’excellentes compétences en communication interpersonnelle.
- La maîtrise de l’anglais et de bonnes connaissances en bureautique sont impératives.

Poste :
- A pourvoir immédiatement.
- CDD de 12 mois avec possibilité de poursuite en CDI.
- Basé dans l’Isère près de Voiron, ce poste s’adresse à un candidat principalement sédentaire.
- Des déplacements sont néanmoins à prévoir pour des visites clients ou des événements.

Contact :
Merci d'adresser votre candidature (CV + lettre de motivation) uniquement par email à :
recrutement@biotem.fr


sous la référence "www.123bio.eu/Com_2019"


Technicien de Laboratoire (H/F) :

BIOTEM,
société de biotechnologie basée près de Voiron dans l’Isère (38), spécialisée dans le développement à façon d’anticorps à façon recherche : Un Technicien de Laboratoire (H/F)

Type de contrat :
- CDD de 12 mois
- Temps plein
- Poste à pourvoir pour début mai 2019.

Mission principale :
Au sein du laboratoire anticorps monoclonaux, vous participerez au développement de nouveaux anticorps monoclonaux :
- Immunisation des souris, screening, purification (Chromatographie d’affinité), caractérisation d’anticorps
- Validation sur tests ELISA

Profil recherché :
- Bac+2 minimum
- Expérience requise (cf. Techniques)
- Autonome, organisé(e) et rigoureux (se)
- Sens du travail en équipe
- Maîtrise des outils informatiques (Word, Excel,...)

Techniques :
- Culture cellulaire (en particulier culture d’hybridomes)
- Test ELISA, Dot Blot, Western Blot
- Modification et purification d'anticorps
- Immunisations et prélèvements sur rongeurs (Un niveau en expérimentation animale constitue un atout évidant)

Salaire : 21 943 euros brut annuel.

Contact :
Merci d'adresser votre candidature (CV + lettre de motivation) uniquement par email à :
recrutement@biotem.fr


sous la référence "www.123bio.eu/Techn2019BIO"


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 Référence : 20154
(04-04-2019)  

ADD: 190152 - Merck Group - Assistant commercial trilingue CDD 8 MOIS (F/H) :

Une carrière chez Merck,
c’est un parcours continu de découvertes : nos 51 000 collaborateurs façonnent la manière dont le monde vit, travaille et se divertit à travers des avancées de nouvelle génération dans les domaines de la santé, des sciences de la vie et des produits chimiques de pointe. Depuis plus de 350 ans et dans le monde entier, nous exploitons sans relâche notre curiosité afin d’identifier des méthodes inédites et dynamiques visant à améliorer la vie d’autrui.

Votre rôle :
Vous ferez partie de l’équipe germanophone “Commercial Support R&A DACH“ et serez le point de contact pour toutes les questions émanant de nos clients externes et internes. Vous gérerez les demandes et envois de devis ainsi que l’ensemble des documents commerciaux destinés à nos clients et à nos ingénieurs commerciaux (échantillons, questionnaires clients, document qualités…). Vous assisterez les ingénieurs commerciaux au quotidien dans leurs activités commerciales. Vous effectuerez vos tâches en alignement avec la stratégie de l’entreprise et dans le respect des valeurs de Merck. Autres tâches ponctuelles et actions selon les besoins de l’entreprise.

Le poste est basé à Molsheim (67), division Life Science, pour un CDD de 8 mois.

Qui vous êtes :
- Réelles capacités de communication au sein d’une équipe multiculturelle et d’un environnement international
- Solide esprit d’équipe, capacité à travailler en autonomie et à prendre des initiatives
- Allemand et Anglais courant, toute langue européenne supplémentaire serait un atout
- Organisé, fiable, soigneux, flexible et réactif
- Orienté(e) satisfaction client avec un grand sens du service client et une connaissance de l’environnement Windows (Excel, PowerPoint, Lotus Notes...)

Ce que nous vous offrons : Chez Merck, les opportunités d’innovation sont permanentes. Nous vous offrons l’opportunité de réaliser vos ambitions et nos différentes activités offrent plusieurs possibilités d’évolution de carrière à ceux qui sont à la recherche de nouveaux horizons. Nos collaborateurs se voient confier des responsabilités de façon précoce et nous vous offrons le soutien nécessaire pour élaborer votre propre plan de carrière, en accord avec vos aspirations et vos priorités dans la vie. Rejoignez-nous et exploitez votre curiosité !

Envie d'en savoir plus ? Envoyez-nous votre candidature et recherchez d’autres informations sur https://jobs.vibrantm.com


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 Référence : 20153
(04-04-2019)  

La Business Unit Vilmorin-Mikado regroupe les activités de Vilmorin (semencier français) et de Mikado Kyowa Seed (semencier japonais), ces deux sociétés appartenant au Groupe Limagrain. Limagrain est un groupe coopératif international créé et dirigé par des producteurs. C'est le quatrième semencier mondial.

De dimension mondiale, Vilmorin-Mikado est implanté sur les 5 continents. Notre large gamme, unique et originale, est destinée à tous les professionnels de la filière potagère.

Les équipes de Vilmorin-Mikado s'engagent au quotidien au service de nos clients et partagent la même passion pour le végétal. Fortes de leur diversité et de leur esprit entrepreneurial, elles portent nos valeurs d'audace, de proximité, et d'excellence.

Vilmorin-Mikado, c'est le choix de semences de haute qualité, et de l'excellence du goût.
Partout, plus proche de vous.

CDI - CHEF PROJET LABORATOIRE BIOLOGIE MOLECULAIRE H/F :

L'équipe Génotypage a comme mission principale de développer et mettre en place des outils moléculaires d'appui à la Sélection mais aussi à la Pathologie, et à la Biologie Cellulaire.

Missions et activités :
- Assurer, en lien avec le Responsable du Laboratoire, les travaux de marquage entrepris pour appuyer les sélectionneurs, les pathologistes et les biotechnologistes du réseau recherche et également ceux entrepris dans le cadre des projets de la branche Limagrain Vegetable Seeds.
- Etre en charge plus particulièrement de développements de nouvelles technologies de génotypage (proposition et mise au point d'outils, de technologies, de nouveaux marqueurs)
- Gérer les travaux de développement de marqueurs spécifiquement pour les équipes de Sélection Carotte, Betterave et Radis
- Proposer, mettre en place et assurer le suivi des projets de :
    - Développement de nouvelles technologies/stratégies de marquage
    - Sélection Assistée par Marqueurs pour les espèces désignées
- Collaborer avec les équipes de sélection et les partenaires externes
- Tenir à jour les cahiers de laboratoire et autres documents internes
- Participer à la mise en place de bases de données de génotypage

Profil :
- Bac + 5 minimum exigé en biologie moléculaire avec de solides connaissances en amélioration des plantes et en génétique
- Expérience en marquage moléculaire indispensable (minimum 3 ans)
- Compétences en analyse statistique, informatique et analyses de données génomiques souhaitables
- Expertise pour les méthodes de génotypage haut-débits et automatisées
- Capacité à proposer et gérer des projets, à travailler en équipe
- Force de proposition et esprit d'initiative
- Rigueur, bonne capacité de communication et d'organisation
- Anglais courant exigé
- Disponibilité pour des déplacements en France et à l'étranger

Poste basé à Lédenon( 30 - Gard) à temps complet en CDI, à pourvoir au 1er juillet 2019

Merci d'envoyer via Limagrain :


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 Référence : 20152
(04-04-2019)  

Stago - Technicien Control In Process (H/F) :
Réf. : 2018-286
Type de poste : CDI
Fonction : Production & Logistique
Région : Gennevilliers (92)

Descriptif
- Rattaché(e) au service de Production Instruments, vous validez les automates issus de la production par des contrôles biologiques.
- Vous participez au dépannage des instruments ne répondant pas aux critères.
- Vous assurez également la tenue du dossier suivi instruments selon les normes qualité en vigueur dans la société.

Profil
- H/F, titulaire d'un Bac Technique STL ou jeune diplômé(e) d’un BTS en Biotechnologie, vous êtes autonome, rigoureux(se) et avez l'esprit d'équipe.
- En outre, vous êtes doté(e) de bonnes capacités d'analyse et êtes sensible au respect des procédures.
- Une première expérience en instrumentation serait appréciée.
- Vous maîtrisez le pack Office (Word, Excel).
- Vous bénéficierez d'une formation métier.


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 Référence : 20151
(04-04-2019)  

Sujet de thèse: Remodelage génotypique et phénotypique des mitochondries dans les leucémies aigues myéloblastiques (LAM)

Pr MOSSUZ Pascal
Institut for Advanced bioscience (IAB) INSERM U1209
“Molecular pathogenesis of cancer” - Pr HAINAUT Pierre
Site Santé-Allée des Alpes - 38700 La tronche
Université Grenoble-Alpes

1. Contexte
Les leucémies aigues myéloblastiques (LAM) sont des cancers hématologiques résultant de l’accumulation d’événements oncogénique dans une cellule souche bloquée à un stade précoce de sa différenciation. Si le rôle de mutations affectant des gènes codant pour des protéines impliquées dans la prolifération ou la différenciation cellulaire est bien connue, de plus en plus d’arguments mettent en lumière l’importance d’anomalies affectant les voies métaboliques dans la leucémogénèse. Les altérations du métabolisme dans les cellules cancéreuse, décrites historiquement par Mr Warburg font partie intégrante de l’écosystème développé par les cellules tumorales pour proliférer au détriment des cellules normales. Les LAM, à l’instar des autres cancers développent des mécanismes similaires d’adaptation métabolique, permettant l’expansion et la progression du clone leucémique.

Un acteur clef de cette reprogrammation métabolique est la mitochondrie dans laquelle la réorientation métabolique va privilégier la glycolyse aérobie au détriment de la phosphorylation oxydative (effet Warburg). Cette reprogrammation permet à la cellule tumorale d’amplifier la production des « unités de base » (building block) nécessaire à la prolifération cellulaire, tels que les acides aminés, l’acéthyl coA pour la synthèse des lipides ou la voie des pentoses pour la synthèse de nucléotides. De plus, cette reprogrammation mitochondriale pourrait jouer un rôle dans le remodelage de la chromatine et donc sur l’expression d’oncogènes. Plusieurs publications ont démontré l’implication de remaniement mitochondriaux dans les LAM, telles que des mutations de l'ADN mitochondrial, l'altération des « capacités respiratoires » ou des altérations des enzymes mitochondriales. Ainsi, dans certains sous types de LAM des mutations du gène codant pour la sous-unité 4 de la NADH déshydrogénase (ND4), (un composant transmembranaire de la chaîne de transport d'électrons Complexe respiratoire I, cytochrome c oxydase sous-unités I et II) ont été mise en évidence. L'analyse du profil d'expression génique de 542 LAM humaines a montré dans 55% des cas une surexpression de gènes de la voie de biosynthèse de l'ADN mitochondrial par rapport aux cellules hématopoïétiques normales. En particulier, les cellules LAM ont une expression augmentée de la nucléoside kinase cytoplasmique qui contribue à la biosynthèse de l'ADNmt. Une respiration mitochondriale déficiente pourrait également participer à la résistance aux agents anticancéreux couramment utilisés. Dans un modèle de xénogreffe dérivée de patient, les cellules résiduelles résistantes à l'aracytine possédaient des caractéristiques oxydatives et bioénergétiques mitochondriales spécifiques. Les cellules leucémiques avec un phénotype de phosphorylation oxydative élevé étaient significativement moins sensibles à la chimiothérapie.

Notre équipe a déjà montré que les mitochondries de patients atteints de LAM de mauvais pronostic présentaient une altération de leur capacité à augmenter leur production de ROS en cas de stress chimique, qui pourrait expliquer une diminution de l’effet de la chimiothérapie. A l’inverse, les patients préservant une capacité respiratoire mobilisable sous stress avaient une meilleure survie. Par ailleurs, nous avons montré en microscopie électronique que des lignées leucémiques humaines présentaient des variations significative des caractéristiques ultra structurelles des mitochondries selon le type de lignées. Des variations de la surface des mitochondries, du nombre et de la taille des cristaux, des granules de la matrice ou de la formation de vésicules dérivées des mitochondries (Mitochondrial-derived vesicle (MDV) ont été observées, suggérant la présence de d’altération des mitochondries dans les LAM, en lien avec leur caractéristiques phénotypiques et génotypiques.

2. Objectif
Notre projet a pour objectif la caractérisation des altérations mitochondriales spécifiques aux cellules leucémiques et l’étude de leurs impacts sur l’initiation et la prolifération des cellules leucémiques

3. Méthodes
Pour cela, nous voulons cartographier « l’état » des mitochondries leucémiques à 3 niveaux : i) l’état fonctionnel des mitochondries (mesure de la masse mitochondriale, du potentiel de membrane, de la respiration mitochondriale par Seahorse Ò et oxygraphie et production de ROS par cytométrie) ; ii) la mesure de l’expression des gènes mitochondriaux et la recherche de mutations de ces gènes ; et iii) l’état structurel des mitochondries par microscopie électronique (plateforme de ME -GIN).

Ces mesures seront corrélées à différent marqueurs de l’état métabolique des cellules leucémiques : i) production de métabolites par RMN du proton couplée à une méthode HRMAS (High Resolution Magic Angle Spinning), (coopération avec l’équipe IRMaGe-GIN) ; ii) niveau d’expression des transcrits et l’état d’activation des effecteurs majeurs de la signalisation métabolique (PI3K/AKT/mTOR, AMPK/LKB1, P53) (coopération avec le LBFA- UMR INSERM U1055), ainsi qu’à l’étude de certaines modifications des histones (équipe Épigénétique et signalisation cellulaire, IAB UMR1209 INSERM). Ces explorations seront faites dans des lignées leucémiques humaines modèles de différents sous types de LAM cultivées en condition normales et en situation de stress métabolique (starvation, stress oxydatif, hypoxie) ou chimique (molécules anti-leucémiques), afin de mettre en évidence les mécanismes d’adaptations bioénergétiques développés par les cellules leucémiques grâce aux remodelages de leur mitochondries. Les hypothèses déduites de ces modèles seront évaluées sur des prélèvements de patients.

Au total, notre projet a pour ambition d’approfondir la connaissance des modifications phénotypiques, structurelles et génotypique des mitochondries dans les LAM, et de leur conséquence sur l’expansion des clones leucémiques. Nous espérons mettre ainsi en évidence de nouvelles pistes thérapeutiques visant à inhiber la « dominance » des cellules leucémiques via le ciblage de leurs mitochondries

Les candidats intéressé doivent dans un premier temps postuler directement sur le site de l'EDCVS sur mon sujet () La Date limite de réception des candidatures : vendredi 12 avril 2019, 12h00


Genotypic and phenotypic remodeling of mitochondria in Acute myeloblastic leukemia (AML)

Pr MOSSUZ Pascal

Institut for Advanced bioscience (IAB) INSERM U1209
“Molecular pathogenesis of cancer” - Pr HAINAUT Pierre
Site Santé-Allée des Alpes - 38700 La tronche
Université Grenoble-Alpes

Acute myeloblastic leukemia (AML) are hematologic malignancies resulting from the accumulation of oncogenic events in a stem cell blocked at an early stage of its differentiation. While the role of mutations in genes encoding proteins involved in cell proliferation or differentiation are well known, there is growing evidence that abnormalities affecting metabolic pathways play a critical role in leukemogenesis. The alterations of metabolism in cancer cells are an integral part of the ecosystem developed by tumor cells to proliferate to the detriment of normal cells. AML, like other cancers, develops similar mechanisms of metabolic adaptation, allowing expansion and progression of the leukemic clone. A key player in this metabolic reprogramming is the mitochondria in which the metabolic reorientation will favor aerobic glycolysis at the expense of oxidative phosphorylation (Warburg effect). This reprogramming allows the tumor cell to amplify the production of "building blocks" necessary for cell proliferation, such as amino acids, acethyl coA (lipid synthesis) or the pentose pathway (nucleotides), and could also play a role in the remodeling of chromatin and thus on the expression of genes.

Our team has already shown that mitochondria in AML patients with poor prognosis have impaired their ability to increase ROS production when submitted to a chemical stress which could explain a decrease in the effect of chemotherapy. Conversely, patients with a breathing capacity that could be mobilized under stress had better overall survival. In addition, we have shown in electron microscopy that human leukemic lines have various structural mitochondrial alterations depending of the subtype of AML cell lines.

In this context, our project is to characterize the mitochondrial modifications developed by leukemic cells in order to implement a bioenergetic production adapted to the expansion of leukemic clones. For this, we want to map the landscape of leukemic mitochondria at 3 levels: i) the functional state of mitochondria evaluated by measurement of their mass, their membrane potential, and their respiration (by Seahorse, oxygraphy) and production of ROS by cytometry; ii) the measurement of the expression of mitochondrial genes together with Mitochondrial DNA sequencing; and iii) the structural state of mitochondria by electron microscopy (plateform of EM of Grenoble Institut of neurosciene). These measurements will be correlated with different markers of the metabolic state of leukemia cells: i) metabolites production by proton NMR coupled with a High-Resolution Magic Angle Spinning (HRMAS) method (cooperation with the IRMaGe-GIN team); ii) expression level of transcripts and activation status of major effectors of metabolic signaling (PI3K / AKT / mTOR, AMPK / LKB1, P53) (collaboration with LBFA- UMR INSERM U1055), as well as the study of some chromatin histone rearrangement (collaboration with Epigenetic and cellular signaling team, IAB UMR1209 INSERM). These explorations will be made in human leukemia lines models of different subtypes of AML, cultured under normal conditions and under metabolic stress (starvation, oxidative stress, hypoxia) or chemical stress (anti-leukemic molecules). The hypotheses deduced from these models will be evaluated on patient samples.

Altogether, we hope to highlight mechanisms of mitochondrial’ reprogramming developed by leukemic cells and thereby to identify new drug aiming at inhibiting “dominance” of leukemic cells via mitochondrial targeting.


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